대한당뇨병학회 E- Newsletter VOL 004

췌장 베타세포는 체내 에너지 밸런스를 조절하는 주요 호르몬 중 하나인 인슐린을 분비하는 세포이다. 베타세포의 핵심 기능은 혈중 포도당 농도를 감지하여 적합한 양의 인슐린을 분비하는 것으로 베타세포의 정상적 기능 유지는 제2형 당뇨병의 발병 과정에서 중요한 역할을 가진다. 제2형 당뇨병의 발병은 인슐린 저항성이 원인으로 작용하나 질병의 경과에는 베타세포의 보상작용, 그리고 베타세포의 양이 감소하고 기능이 저하되는 베타세포부전이 핵심적인 과정으로 작용한다. 그간 많은 당뇨병 치료제들이 개발되어 사용되고 있으나, 이러한 베타세포부전을 제어할 수 있는 약제의 성공적 개발은 아직 이루어지지 못하고 있다. 당뇨병의 치료를 위해서는 베타세포부전을 제어할 수 있는 방법의 개발이 요구되며 이를 위해서는 베타세포의 기능에 대한 이해가 필수적이다.

인슐린은 말초장기의 동화작용 유도에 중요한 역할을 하고 있을 뿐만 아니라, 베타세포에서도 중요한 역할을 수행한다. 특히, 베타세포의 보상적 증식, 인슐린 분비, 세포자멸사 억제에 인슐린 수용체(INSR)와 IGF1 수용체(IGFR1)의 기능이 중요한 역할을 수행하는 것으로 잘 알려져 있다. 그런데 베타세포의 인슐린 분비는 필연적으로 autocrine, paracrine 방식으로 베타세포를 자극하게 된다. 인슐린 분비 후의 췌장 소도의 조직 인슐린 농도는 혈중 농도보다 매우 높기 때문에 베타세포의 인슐린 수용체 신호전달 기전은 장시간 강한 자극을 받게 된다. 이러한 인슐린 수용체의 과도한 자극은 인슐린 저항성의 주요한 원인 중 하나이다. 다른 장기와 같이 베타세포에서도 인슐린 저항성의 발생이 가능하며, 이는 베타세포의 증식억제, 사멸, 기능저하를 유발하여 베타세포부전의 원인으로 작용할 수 있다. 때문에 연구자들은 정상 베타세포의 기능 유지를 위해서 이러한 인슐린의 작용을 적정한 수준으로 조절할 수 있는 기전이 베타세포에 존재할 것으로 예상하였다.

최근 Heiko Lickert 그룹은 베타세포에서 이러한 역할을 수행하는 수용체를 발견하여 인셉터 (inceptor)로 명명하여 Nature지에 보고하였다. 인셉터는 기존에 EIG121, ELAPOR1 또는 KIAA1324 로 알려졌던 유전자이다. 인셉터는 세포 외 도메인은 INSR 및 IGF1R, IGF2R과 유사성을 가지고 있는 반면, 인슐린 수용체의 세포 내 신호전달 기능을 수행하는 티로신 인산화 효소 수용체(receptor tyrosine kinase, RTK) 부분은 결여되어 있다. 인셉터의 세포 내 도메인은 RTK의 결여 대신 클라트린 매개 세포내이입(clathrin-mediated endocytosis) 기능을 수행하는 AP2 어댑터를 가지고 있다. 따라서, 인셉터는 인슐린 신호전달 기전을 활성화하지 않으면서 인슐린의 제거가 가능하다.

저자들은 인셉터 KO 마우스 모델을 활용하여 인셉터의 기능을 규명하였다. 인셉터 KO 마우스의 베타세포를 발생기에 분석하였을 때 인슐린 분비, 베타세포 증식 및 양, 인슐린 신호전달 활성화의 증가를 보였다. 타목시펜 투여를 통해 성인 마우스에서 베타세포 특이적인 인셉터 KO을 유도한 결과 인슐린 수용체의 신호전달 기전이 활성화되는 것으로 나타났으며, 내당능 개선 또한 관찰할 수 있었다. 이러한 인셉터의 작용은 인슐린과 결합한 인셉터의 세포내이입을 통한 제거를 통해 일어남을 규명하였으며, 추가로 인셉터가 세포막에 존재하는 INSR 및 IGF1R에도 작용하여 INSR과 IGF1R의 세포내이입 또한 유도하는 것으로 나타났다. 이는 인셉터가 분비된 인슐린의 제거뿐만 아니라 INSR-IGF1R 신호전달의 억제에도 기여하는 것을 의미한다. 따라서 인셉터는 베타세포에서 인슐린 신호전달의 탈감작을 유도하여 췌장 소도 환경 내에서 베타세포가 적절한 INSR-IGF1R 신호전달 수준을 유지할 수 있게 하는 중요한 역할을 수행한다.

본 연구는 베타세포의 INSR-IGF1R 신호전달 과정의 네거티브 피드백 조절자인 인셉터의 존재를 새로 규명하였다. 인셉터의 존재와 작용은 대량의 인슐린이 분비되는 췌장 소도 환경 내에서 베타세포가 어떻게 지속적인 INSR-IGF1R 신호전달 활성화에서 보호되어 정상 기능을 유지하는지 이해하는데 중요한 발견으로 본 연구는 베타세포의 보상반응과 부전에 대한 이해의 확장에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.

Inceptor counteracts insulin signalling in β-cells to control glycaemia. Nature. 2021 Feb;590(7845):326-331