대한당뇨병학회 E- Newsletter VOL 016

대사질환 치료의 패러다임은 단일 호르몬 중심에서 벗어나 여러 대사 호르몬 축을 동시에 조절하는 다중 작용 치료(multi-agonist therapy)로 빠르게 확장되고 있다. 이는 혈당 조절뿐 아니라 체중 감소, 식사 행동 조절, 에너지 대사 재설정까지 통합적으로 관리해야 한다는 임상적 요구를 반영한다. 대표적인 예가 GLP-1/GIP dual agonist이다. Tirzepatide는 여러 무작위 임상시험에서 GLP-1 단독제보다 더 큰 HbA1c 감소와 체중 감소 효과를 보였다. GLP-1의 포만감 증가 및 위 배출 지연 효과에 GIP의 식후 인슐린 분비 강화 작용이 더해지며, 혈당과 체중 조절에서 상보적 시너지가 나타난다. 심혈관·신장 결과에 대한 근거는 아직 확정적이지 않으나, 초기 대사 효과만으로도 임상적 기대가 크다.

또 다른 중요한 전략은 GLP-1과 Amylin을 동시에 자극하는 병합치료이다. Amylin 작용제(cagrilintide)는 포만감 신호를 강화하고 식사량을 줄이며 위 배출을 지연시켜, 특히 체중 감소 이후의 유지 단계에서 유리한 기전을 가진다. 초기 연구에서 semaglutide와 amylin agonist 병합은 GLP-1 단독 대비 더 큰 체중 감소와 비교적 안정적인 유지 패턴을 보였으나, 장기 효과는 추가 자료가 필요하다.

이 병합 전략을 하나의 분자에 통합한 약물이 Amycretin이다. Amycretin은 GLP-1과 Amylin 작용을 동시에 가지는 단일분자 이중작용제(single-molecule dual analogue)로, 투여 편의성과 약동학적 일관성을 높일 수 있는 구조를 갖는다. 초기 임상에서 GLP-1 단독제보다 더 큰 체중 감소가 관찰되었으나, 아직 초기 개발 단계로 장기 안전성과 심혈관계 효과에 대한 검증이 필요하다.

최근 대사질환 신약 개발에서는 glucagon 축을 어떻게 조절할 것인가에 따라 전략이 분화되고 있다. 한편에서는 GLP-1/GIP/Glucagon triple agonist가 개발되고 있으며, glucagon은 지방산 산화와 에너지 소비를 증가시켜 체지방 감소를 강화하는 역할을 한다. 이 세 축을 결합한 triagonist는 초기 연구에서 GLP-1 단독 또는 dual agonist보다 더 큰 체중 감소와 대사 개선 가능성을 보여주었으나, 임상 규모가 제한적이고 장기 안전성 평가는 필요하다. 반대로 glucagon 작용을 억제하는 전략도 병행되고 있다. Maritide와 같은 glucagon receptor antagonist는 에너지 소비 증가보다는 간 포도당 생성 억제와 혈당 안정화에 초점을 둔 접근으로, 특히 고혈당 조절이 우선적인 환자군에서 의미를 가진다. 다만 체중 감소 효과는 제한적일 수 있어, 적용 대상과 병합 전략에 대한 임상적 판단이 중요하다.

결과적으로 GLP-1/GIP dual agonist, GLP-1·Amylin 병합요법과 Amycretin, GLP-1/GIP/Glucagon triagonist, 그리고 glucagon antagonist까지 다양한 접근은 모두 대사 보상을 다중 호르몬 조절로 극복하려는 공통된 목표를 공유한다. 이는 당뇨병과 비만을 별개의 질환이 아닌 대사 네트워크 전체의 이상으로 바라보는 통합적 치료 전략으로의 전환을 보여준다. 향후 임상에서는 환자의 체중, 식습관, 인슐린 분비능, 지방간 여부, 심혈관 위험을 종합적으로 고려한 맞춤형 치료 선택이 더욱 중요해질 것이다.

Reference
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