대한당뇨병학회 E- Newsletter VOL 016

연구의 배경 및 목적

• 임신 중 고혈당은 저체중출생, 자간전증 및 조산 등 주산기 이상 결과 및 선천기형의 위험을 증가시킴.
• 적절한 혈당 조절은 이러한 위험을 감소시킬 수 있으나, 현재 인슐린과 메트포민 외에 다른 당뇨병약제의 임신 중 안전성에 대한 근거는 부족함.
• 본 연구는 멘델 무작위 분석(Mendelian randomization)을 이용해 일반적으로 사용되는 당뇨병약제의 표적과 다양한 주산기 결과 및 선천기형 간의 인과 관계를 평가하여, 주산기 당뇨병약제 사용의 안전성을 확인하고자 함.

연구 방법

• 두 표본(two-sample) 멘델 무작위 분석을 통해 6가지 당뇨병약제의 표적(ABCC8, DPP4, INSR, GLP1R, PPARG, SLC5A2)과 7가지 주산기 이상 결과 및 5가지 선천기형 간의 인과적 연관성을 평가함.
• 당뇨병약제 사용의 대리 변수로 당화혈색소와 연관된 표적 유전자의 변이(cis-variants)를 사용함.
• 결과 데이터는 FinnGen 데이터베이스, Early Growth Genetics Consortium 및 UK Biobank의 전장유전체연관연구(genome-wide association study) 자료를 활용함.
• 주요 분석에는 역분산 가중법(inverse variance weighted method)을 사용하였으며, 다양한 민감도 분석을 통해 결과의 견고성을 평가함.

주요 연구 결과

• SGLT2 억제제는 조산 및 심혈관계 선천기형의 위험 감소와 연관이 있는 것으로 나타남.
• Sulfonylurea와 thiazolidinedione의 표적 유전변이는 모두 자간증 및 자간전증의 위험 감소와 연관됨.
• GLP-1 수용체작용제의 표적은 태아 출생 체중과 역상관관계를 보여, 저체중출생의 위험이 증가할 가능성을 시사함.
• Thiazolidinedione의 표적은 임신주수(gestational age)의 감소와 연관성을 보임.

연구의 의의와 한계

• 본 연구는 약물 표적 멘델 무작위 분석을 통해 다양한 당뇨병약제와 주산기 이상 결과 및 선천기형 간의 인과 관계를 체계적으로 평가한 최초의 대규모 연구임.
• 대부분의 당뇨병약제는 주산기에 안전하게 사용 가능한 것으로 확인되었으나, GLP-1 수용체작용제와 thiazolidinedione의 사용은 각각 저제출출생 및 임신주수의 감소와 연관이 있다는 증거를 제시함. 이러한 결과는 임신 중 고혈당 관리를 위한 약물 선택 시 중요한 근거로 활용될 수 있음.
• 다만, 멘델 무작위 분석은 약물의 작용 기전과 관련된 이상을 예측하는데 국한되며, 표적 외 효과(off-target effects)는 평가할 수 없다는 한계가 있음. 이에 향후 임상시험 등을 통한 추가적인 검증이 필요함.